研究の紹介

私たちの研究室では臨床病理学的研究や開発臨床試験を中心とした臨床研究と基礎医学と臨床医学の統合を目指したトランスレーショナルリサーチを行なっている。

慢性骨髄性白血病のチロシンキナーゼ阻害剤中止試験とその免疫学的メカニズムの研究、および造血器腫瘍に対する分子標的薬のTDMの研究が教授の研究テーマであり、TDMに関しては薬剤部と協力し行なっている。多発性骨髄腫を含むリンパ系腫瘍の発がん機構の解明と治療標的の探索を精力的に行っている。また造血幹細胞移植におけるドナー特異的抗原の研究、糸球体腎炎の臨床病理学的研究、さらに造開発臨床試験を積極的に行なっている。

 

2022-2023年の主な研究の紹介

1. 慢性骨髄性白血病のTFRに関する研究

イマチニブによる制御性T細胞の抑制がCML細胞に対して免疫学的効果をもたらし （J Exp Med 2020,217: e20191009）、イマチニブ中止後もこの免疫学的メカニズムが長期の寛解維持 Treatment Free Remission (TFR) に関与している可能性を報告した（Cancers. 2021; 13(23), 5904）。第二世代TKI中止後のT細胞のプロファイリングに関しても精力的に行い、JALSG STIM213、JALSG N/D-STOPおよびJ-SKIの付随研究としてTFRにおけるT細胞のプロファイリングについての研究、BCR-ABL1 splicing variantの研究を継続している。TFRの必要条件は深い分子遺伝学的効果DMRであるが、一部の症例ではTKIのみでDMRを達成し得ない。そこで東北大学で開発されたPAI1阻害剤TM5614とTKIとの併用による後期第Ⅱ相医師主導治験を行い、48 週後の累積 DMR 達成率はTKI単独のヒストリカルコントロール8%と比較して 33.3%の成績であり、TKI との併用投与における有効性及び安全性が確認し、さらに、DMR 達成被験者の解析でTKI 治療歴が 3 年から 5 年の被験者で DMR 達成率が 50％と高いことが明らかとした（Cancer Med.2023 Feb;12(4):4250-4258）。現在AMEDのサポートを得て第３相治験を全国12の医療機関で実施している。

（髙橋、藤岡）

2. 造血器腫瘍におけるTDMの研究

造血器腫瘍に対する分子標的薬のPK/PGxの検討から個別化医療を目指すTherapeutic Drug Management (TDM)の研究を行っている。秋田大学薬剤部が開発したHPLC-UVまたはLC-MS/MSを用いた測定法にて、すべてのABL-TKI、IMIDs、BCL2阻害剤の血中濃度測定が可能である。昨年は、ニロチニブの血中濃度と分子遺伝学的効果達成との間に相関を認めること（Cancer Chemother Pharmacol. 2022 May;89(5):609-616）、Ph陽性ALLに対するTKIの髄液濃度がABCB1のSNPによって影響を受けること（Br J Clin Pharmacol. 2022）を明らかにし報告した。現在多施設共同医師主導研究としてポナチニブ血中濃度とアウトカムの研究を行い、ポナチニブのターゲット濃度の設定とTDMの可能性について検討している。

（髙橋）

3. 多発性骨髄腫・悪性リンパ腫における新規治療薬剤の作用機序解明と治療戦略開発

多発性骨髄腫の骨髄低酸素微小環境における分子病態・治療抵抗性解明と治療標的分子の探索を継続している。低酸素ストレスによる活性酸素種の増加がヘムオキシゲナーゼ-1（HMOX1）を誘導し、治療抵抗性に関与していることを報告した（Cancer Med. 2023 Epub ahead of print.）。また、骨髄腫治療における重要な標的であるCD38発現とハイリスク染色体異常との関連、骨髄微小環境での発現変化につき検討中である。
臨床的観点からPETCTの予後予測因子としての有用性についての検討を継続している。新たな代謝マーカーであるMTV (metabolic tumor volume)・TLG (total lesion glycolysis)に着目して検討を行い、特に濾胞性リンパ腫においてTLGが強力な予後予測因子となることを報告した (Int J Hematol 2022;116:712-722)。
リンパ系腫瘍におけるmicroRNA分子病態・治療抵抗性への関与の研究も継続している。皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）において発現が低下しているmiR-26の標的分子がinterleukin-22（IL-22）であり、IL-22の高発現がCTCLの他臓器転移と予後不良に関与していることを明らかにした(Cancer Sci. 2022;113:1208-1219.)。また、多発性骨髄腫における腫瘍抑制的microRNAの回復に関する研究も継続している（manuscript in preparation）。さらに、CTCLにおける治療薬であるHDAC阻害剤抵抗性となった細胞株を作成した。HDAC阻害剤への耐性機序を明らかにすることで、新たな治療戦略を提示したい。

（池田、北舘）

4. 造血器腫瘍の臨床研究

AMLにおけるVEN/AZA療法の観察研究を行い、末梢血のWT1 mRNA発現がMRDマーカーとして有用であることを明らかとした。治療2サイクル後までのWT1 mRNAの1 or 2 log reduction、治療経過中のWT1 mRNA陰性化、血液学的CR例におけるWT1 mRNA<100未満維持が良好なOS・EFSと関連していた(manuscript in submission)。 MMにおけるIRd療法の地固め・維持療法の臨床研究の結果を学会報告した。再発歴のないRd療法感受性のあるMMに対して早期のライン(前治療1-2レジメン)でIRd療法の治療をすることでsCR達成率 41%と良好な奏功が得られ長期のPFSを獲得した(manuscript in submission)。

（小林）

5. 造血幹細胞移植に関係する研究

臍帯血移植やHLA半合致移植のなどのHLA不適合移植時に問題となるドナー特異的HLA抗体(DSA)に関する研究を継続している。造血幹細胞におけるHLAの発現を検討し、血小板やリンパ球のように特定のHLAが発現低下していないことを確認した。現在は造血幹細胞に対するDSAの影響の違いを明らかにする研究を遂行中である。
また、これまで造血器腫瘍患者に対するPOWERPLATE®を用いたリハビリテーションの臨床研究を行っていたが、今年度から新たにベルト電気式骨格筋電気刺激療法(B-SES)を用いたリハビリテーションに関する臨床研究を開始する。化学療法や移植治療により長期臥床を余儀なくされる症例の筋力維持、ADL維持が期待される。
他には、同種造血幹細胞移植後に腸管急性GVHDを発症した症例に対しブデソニドによる一次治療の効果を検討する単施設の特定臨床研究を遂行中である。

（山下）

6. 糸球体腎炎の臨床病理学的研究

当科における10,200例以上の腎臓病理組織診断の豊富な経験から、これまで糸球体腎炎の臨床組織学的検討を報告してきた。本邦の透析導入原疾患1位である糖尿病性腎臓病の腎組織は、メサンギウム増殖や結節形成などの変化を認めるが、間質の高度細胞浸潤が腎予後の独立したリスク因子であることを報告した(Clin Exp Nephrol. 2020; 24: 509-17)。また、2018年にANCA関連腎炎の新たな予後予測ツールとして提唱されたrenal risk scoreの有用性を当科のコホートで検証し、既存の予後予測ツールとの比較検討を行った(Clin Exp Nephrol. 2022; 26: 760-9)。現在は、糖尿病性腎臓病の腎組織に発現するToll like receptorが腎障害や腎予後に関連するかについて研究を進めている。また、腎障害合併好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）の腎生検組織では、好酸球浸潤を伴う間質性腎炎や壊死性半月体形成性腎炎が多いが、腎障害に好酸球性炎症が寄与しているかどうか、好酸球の過剰活性化に伴う非アポトーシス細胞死（Extracellular trap cell death: ETosis）に着目して、EGPAの腎障害機序に関する研究を進めている。

（齋藤雅也、齋藤綾乃）

7. 腎疾患のプロテオーム解析研究

IgA腎症とIgA血管炎は代表的なIgA関連腎疾患であるが、病因・病態の相違には不明な点が多い。我々はIgA腎症モデルマウスの糸球体蛋白質を解析し報告した(Clin Exp Nephrol. 2020; 24: 666-79)。同様の手法で、IgA腎症およびIgA血管炎のヒト糸球体蛋白質の質量分析を行い、両疾患の糸球体傷害分子メカニズムには類似性を示唆する所見を認めた。一方で、ネフローゼの有無で層別化したサブグループ間の比較では、ポドサイト・糸球体基底膜関連蛋白の発現量に差異が認められ、この違いが蛋白尿の重症度と関連している可能性を見出した(in revision)。また、特発性膜性腎症・薬剤性膜性腎症患者のヒト糸球体蛋白のプロテオーム解析では、既知の疾患関連蛋白に加え、Ⅶ型コラーゲンやnestinなどの発現量に差異があることを見出した。この研究は、第51回日本腎臓学会東部学術集会で優秀演題賞を受賞した(Clin Proteomics. 2022; 19: 26)。現在は、腎尿細管間質障害を来す腎疾患の間質病変に着目し、同様のプロテオーム解析を予定している。

（齋藤綾乃、加賀、齋藤雅也）

8. 慢性腎臓病のSGLT2阻害薬治療における腎保護作用機序の検討

我が国の慢性腎臓病(CKD)患者は約1,330万人で、末期腎不全に至り透析を要する患者は増加の一途を辿っている。糖尿病治療薬として使用されていたSGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、腎・心血管イベントを抑制することが示され、本邦でも2021年にCKD治療薬として適応承認に至った。SGLT2阻害薬による糸球体内圧軽減は腎保護効果の主な機序として想定されているが、貧血の是正や腎線維化抑制など、SGLT2阻害薬の腎保護効果には未知の部分も多く、さらなる検証が必要とされている。現在、秋田県内の医療機関と協力し、多施設共同前向き観察研究を立ち上げ、CKD治療としてSGLT2阻害薬を開始した症例のデータベース構築を開始している。

（齋藤雅也）

9. 全身性エリテマトーデスにおけるヒドロキシクロロキン作用機序の探索

全身性エリテマトーデス(SLE)は免疫複合体により様々な臓器へ炎症を生じる自己免疫疾患であり、病因となる自己抗体産生はT細胞依存性であることが知られている。ヒドロキシクロロキン硫酸塩 (HCQ)はSLEに対して2015年に承認された免疫調整薬で、作用機序として形質細胞様樹状細胞、B細胞におけるTLRの活性化阻害などが報告されているが、T細胞における薬理作用については未解決である。現在SLE末梢血中のCD4陽性T細胞純化を行い、HCQ暴露前後検体でRNA-seqによる網羅的解析を進めており、初発SLEと維持期SLEではHCQ暴露による遺伝子変化が異なる特徴を有することを見出しつつある。さらにHCQにより変動する遺伝子には、SLEの新たな治療標的分子となりえる候補も存在し、現在解析を進めている。

（阿部）

10. 臨床研究、開発治験、医師主導研究

全国で展開しているさまざまな研究組織に参加し臨床研究活動を継続している。急性骨髄性白血病については、再発難治急性骨髄性白血病に対するFLT3阻害剤の有効性を検証する試験(JALSG-RR-FLT3-AML220)と、予後良好染色体を有する急性骨髄性白血病に対するゲムツズマブの有効性を検証する試験（JALSG-CBF-AML220）に参加している。悪性リンパ腫については、低腫瘍量濾胞性リンパ腫に対するリツキシマブ早期介入試験(JCOG1411)、高腫瘍量濾胞性リンパ腫に対するオビヌツズマブの維持療法の有効性を検証する試験(JCOG2008)を行っている。多発性骨髄腫に対しては、初発移植適応症例に対するDRd療法の検証(JSCT MM20, EMM20)や、初発移植非適応症例に対するD-MPV療法の検証(JCOG 1911)に参加中である。そのほかの造血器腫瘍、造血幹細胞移植や膠原病治療に対する下記に示した開発臨床試験や医師主導研究を紹介する。

慢性期慢性骨髄性白血病（CP-CML）患者におけるポナチニブの血中濃度と治療アウトカムに関する研究（担当：髙橋）

TKI による前治療に抵抗性/耐性を示した慢性期慢性骨髄性白血病におけるボスチニブ漸増の多施設共同第II相臨床試験（BOGI試験）（担当：髙橋）

慢性期慢性骨髄性白血病患者に対するポナチニブ維持療法後のチロシンキナーゼ阻害薬再中断試験（JALSG-RE STOP 220）（担当：髙橋）

慢性骨髄性白血病患者に対するチロシンキナーゼ阻害薬中止後の無治療寛解維持を検討する日本国内多施設共同観察研究（JSH-J-SKI）（担当：髙橋）

未治療低腫瘍量進行期濾胞性リンパ腫に対するリツキシマブ療法早期介入に関するランダム化比較第III相試験（JCOG1411,FLORA study）（担当：亀岡）

未治療高腫瘍量濾胞性リンパ腫に対するオビヌツズマブ＋ベンダムスチン療法後のオビヌツズマブ維持療法の省略に関するランダム化第III相試験（JCOG2008試験）（担当：亀岡）

高齢者または移植拒否若年者の未治療多発性骨髄腫患者に対するダラツムマブ＋メルファラン＋プレドニゾロン＋ボルテゾミブ（D-MPB）導入療法後のダラツムマブ単独療法とダラツムマブ＋ボルテゾミブ併用維持療法のランダム化第III相試験（JCOG1911試験）（担当：亀岡）

未治療多発性骨髄腫に対するダラツムマブ、レナリドミドおよびデキサメサゾン療法に治療奏効で層別化する地固め療法を用いた自家末梢血幹細胞移植の有効性と安全性を確認する第II相臨床試験(JSCT MM20) （担当：池田）

未治療の高齢多発性骨髄腫に対する新規薬剤と自家移植を組み合わせたシークエンス治療を固定期間で行う有効性・安全性を検証する多施設共同第II相試験（JSCT EMM21）（担当：池田）

新規高齢B-ALLを対象としたブリナツモマブ+化学療法 vs 標準療法の多施設共同第III相臨床試験（担当：北舘）

再発または難治性のFLT3遺伝子変異陽性急性骨髄性白血病患者を対象とするMEC（ミトキサントロン／エトポシド／シタラビン）とギルテリチニブの逐次療法の非盲検、多施設共同、前向き介入試験（JALSG-RR-FLT3-AML220）（担当：山下）

t(8;21)およびinv(16)陽性AYA・若年成人急性骨髄性白血病に対する微小残存病変を指標とするゲムツズマブ・オゾガマイシン治療介入の有効性と安全性に関する臨床第II相試験（JALSG-CBF-AML220）（担当：山下）

小児、AYA世代および成人急性リンパ性白血病に対する多施設共同臨床試験 (JPLSG-ALL-T19/ B19/ LCH-19-MSMFB）（担当：山下）

造血幹細胞移植（HSCT）後に血栓性微小血管症（TMA）を呈する成人及び青少年患者を対象としたラブリズマブの第III相、非盲検、ランダム化、多施設共同試験（担当：山下）　

新規発症腸管GVHDに対してゼンタコート併用療法を行う単施設研究（担当：山下）

AMLに対するベネトクラクス併用療法(Ara-cまたはAZA)の有効性・安全性の前向き観察研究（担当：小林）

移植非適応初発MMに対するIMiDを含む寛解導入療法時の血栓塞栓症(VTE)発生率評価のための多施設共同前向き観察研究（担当：小林）

RAを対象とした日常診療下におけるサリルマブの前向き観察研究（PROFILE-J）（担当：齋藤）

早期SLEに対するベリムマブ有効性を検討するプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（担当：齋藤）

JPVAS血管炎前向きコホート研究（RADDAR-J [22]）（担当：齋藤）

2022年4月現在の当科の治験件数は以下の通りである。

		Ⅰ/Ⅱ相	Ⅱ相	Ⅲ相
骨髄系腫瘍	CML		3	3(1)
	AML, MDS	1
リンパ系腫瘍	ALL, NHL		2(1)	2
その他	移植後 TMA			1

カッコ内は医師主導治験の件数

CML：慢性骨髄性白血病
AML：急性骨髄性白血病
MDS：骨髄異形成症候群
ALL：急性リンパ性白血病
NHL：非ホジキンリンパ腫
TMA：血栓性微小血管症