私たちの研究室では臨床病理学的研究や開発臨床試験を中心とした臨床研究と基礎医学との統合を目指したトランスレーショナルリサーチを行なっている。

慢性骨髄性白血病のチロシンキナーゼ阻害剤中止試験とその免疫学的メカニズムの研究、および造血器腫瘍に対する分子標的薬のTDMの研究が髙橋教授の研究テーマであり、TDMに関しては薬剤部三浦昌朋教授と協力し行なっている。骨髄腫に対する経口新規薬剤のTDMと免疫抑制剤のTDMにおける併用薬の相互作用も重要なテーマである。多発性骨髄腫を含むリンパ系腫瘍の発がん機構の解明と治療標的の探索を精力的に行い世界に向けた情報発信を目指している。また赤芽球造血と脱核メカニズムの研究、造血幹細胞移植におけるドナー特異的抗原の研究、糸球体腎炎の臨床病理学的研究、さらに造血器腫瘍に対する開発臨床試験を積極的に行なっている。

 

2020-2021年の主な研究の紹介

1. 慢性骨髄性白血病のTFRに関する研究

イマチニブによる制御性T細胞の抑制がCML細胞に対して免疫学的効果をもたらしている可能性を報告した(J Exp Med 2020,217: e20191009)。イマチニブ中止後もこの免疫学的メカニズムがTreatment Free Remissionに関与している可能性があり、第二世代TKI中止後のT細胞のプロファイリングに関しても精力的に行い、今年度はヨーロッパ血液学会、アメリカ血液学会、日本血液学会で発表予定である。JALSG STIM213、JALSG N/D-STOPおよびJ-SKIの付随研究として研究を継続する。 また、TFRにおけるT細胞のプロファイリングについてはオーストラリアアデレードとの国際共同研究、BCR-ABL1 splicing variantの研究については国立がんセンター東病院との共同研究として継続中である。さらにBlast crisisの分子メカニズムに関する共同研究をシンガポール大学 (Blood 2020, 2337-2353)、および京都大学(Nature Communication in press)と行い研究結果がpublishされた。

(髙橋、藤岡)

2. 造血器腫瘍におけるTDMの研究

造血器腫瘍に対する分子標的薬のPK/PGxの検討から個別化医療を目指すTherapeutic Drug Management (TDM)の研究を行っている。秋田大学薬剤部が開発したHPLC-UVまたはLC-MS/MSを用いた測定法にて、すべてのABL-TKIの血中濃度測定が可能である。また、免疫抑制剤のTDMにおける併用薬の相互作用も重要なテーマである。 昨年はTDM研究において薬物トランスポーターのSNPが血中濃度に影響し副作用発現を高めること、また細胞内濃度を高め治療効果を増強させる可能性を報告した (J Clin Pharm Ther. 2021,46:382-287, Sci Rep. 2021,11:6362. Int J Hematol. 2021, 113:100-105. )。 免疫細胞に対するLenalidomideの影響、抗体薬・細胞治療における免疫状態の影響について新たに研究を開始している (Int J Hematol. 2021, 113:600-605.)。

(髙橋、小林)

3. 多発性骨髄腫・悪性リンパ腫における新規治療薬剤の作用機序解明と治療戦略開発

多発性骨髄腫の骨髄内低酸素微小環境における分子病態の解明の中で、解糖系遺伝子HK2がオートファジーの活性化を介して、低酸素環境に適応する骨髄腫細胞の薬剤抵抗性に寄与していることを報告した (Cancer Science. 2020;111:4088–4101)。一方、骨髄腫細胞のCD38発現強度及び血中のCD38+制御性T細胞数がresponse markerとなることを報告した (Haematologica 2020,1105: e37-e40)。また骨髄腫細胞のCD38低発現はt(11;14)転座及びBCL2依存性に関連することを見出し、日本血液学会で報告した。
臨床的観点からPETCTの予後予測因子としての有用性につき検討を行っている。新たな代謝マーカーであるMTV (metabolic tumor volume)・TLG (total lesion glycolysis)に着目して検討を行い、特にT細胞リンパ腫における中間PET評価と組み合わせた際に強力な予後予測因子となることを報告した (Cancer Med 2020;9:5509-5518)。さらにびまん性大細胞型B細胞リンパ腫についてもMTV/TLGと遺伝子発現プロファイルを組み合わせた新たな予後予測モデルを昨年度の日本血液学会で報告した。今後はmetabolic heterogeneityなど新たな代謝パラメーターについての検討を加えつつB細胞性リンパ腫の層別化治療へと結び付けたい。
皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)において発現が低下しているmicroRNAについて、その標的分子が炎症性サイトカインであることを明らかにした。そこでこの炎症性サイトカインを標的とした治療がCTCLの病勢コントロールに有効であるか、今後マウスモデルを用いて研究し新たな治療戦略を提示したい。

(池田、北舘)

4. 赤血球造血の研究

これまで、ヒト赤芽球が脱核するメカニズムについて、一般的な細胞分裂と脱核を比較する観点から検討を続けてきた。ヒト赤芽球脱核の機序を知ることは、再生医療(iPS細胞から輸血できる赤血球を作る)への応用や、無効造血をきたす疾患(骨髄異形成症候群)の新たな知見を得るために有用と考えている。
昨年は、通常の細胞分裂において重要な役割を果たすCdc42が、ヒト赤芽球脱核時に、核の偏在化と収縮環形成の両方に関与していることを明らかにした(Sci Rep. 2020, 10(1), 11806)。さらに、ヒト末梢血幹細胞を用いて、細菌感染時に造血幹細胞から好中球や単球への増殖分化が促進される経路を検討した。その結果、LPSがTLR4やMAPK経路、NF-kB経路を活性化することを明らかにした(in submission)。
今後は、核の偏在を担うチューブリンやダイニンと、収縮環形成を担うアクチンやミオシンIIBの統括機構を検討していく予定である。

(鵜生川、郭)

5. 造血幹細胞移植分野における研究

臍帯血移植やHLA半合致移植のなどのHLA不適合移植時に問題となるドナー特異的HLA抗体(DSA)に関する研究を行っている。血小板と顆粒球にはHLA-C抗原の発現量が低く抗HLA-C抗体の吸着による直接除去効果が低いことを明らかにした (Bone Marrow Transplant. 2019;54(10):1713-1716)。現在、造血幹細胞におけるHLA抗原発現の様子や抗HLA抗体との反応について研究を進めている。
また、臨床においては、同種造血幹細胞移植後に問題となるサイトメガロウイルス感染症予防薬であるレテルモビルが、CYP3A4を阻害しタクロリムスの血中濃度を1.5~2倍に増加させることを報告した(Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(3):411-412)。移植後の免疫抑制剤に併用する薬剤の相互作用については注意深い観察が必要である。
現在、移植後の筋力低下に関連する因子を明らかにすることを目的とし、生体電気インピーダンス法を用いた筋肉量の測定を経時的に行い、栄養やリハビリと協力しながら早期離床のための研究を行っている。また、急性腸管GVHDに対するブデソニドの有効性についての検討を特定臨床研究として開始している。

(山下、髙橋)

6. 糸球体腎炎の臨床病理学的研究

当科の9600例以上の腎生検施行による腎臓病理組織診断の豊富な経験から、これまで糸球体腎炎の臨床組織学的検討を報告してきた。昨年は、本邦の透析導入の原因疾患の1位である糖尿病性腎臓病の腎組織はメサンギウムの増殖や結節などの変化を認めるが、間質の高度細胞浸潤が腎予後の独立したリスク因子であることを報告した(Clin Exp Nephrol. 2020; 24(6): 509-517)。腎障害合併好酸球性多発血管炎性肉芽腫(EGPA)においては、軽度の検尿異常から急速進行性糸球体腎炎を呈し末期腎不全に至る症例まで経験する。腎生検組織には好酸球浸潤を伴う間質性腎炎や壊死性半月体形成性腎炎が多いが、現在まで好酸球の過剰活性化に伴う非アポトーシス細胞死(Extracellular trap cell death: ETosis)との関与は不明である。われわれはEGPA症例の腎生検電子顕微鏡検査において尿細管間質で脱顆粒を起こしているETosisの所見を確認しており、豊富な症例数と保存腎生検組織を用いて、現在、腎障害発症機序について研究を進めている。

(齋藤雅也、齋藤綾乃)

7. IgA腎症モデルマウスの研究

High-IgA ddY (HIGA) mouseはIgA腎症のモデルマウスとして知られており、コントロールマウスと比較して腎臓の種々の蛋白発現量が異なることを報告した (Clin Exp Nephrol. 2020 Aug;24(8):666-679)。IgA腎症は最も罹患率の高い慢性糸球体腎炎であり、ステロイドや扁桃摘出などの治療が試みられるが、腎炎の持続により透析導入に至る症例も存在する。現在多発性骨髄腫で臨床応用されているプロテアソーム阻害剤BortezomibのIgA腎症に対する治療効果が期待されており、今後HIGA mouseへのbortezomib投与による腎炎改善効果について研究を進めていく。

(阿部、齋藤綾乃)

8. 膜性腎症における自己抗体の研究

膜性腎症の原因抗原のひとつとしてホスホリパーゼA2受容体(PLA2R)が同定され、自験例において抗PLA2R抗体の力価が膜性腎症の病勢を反映することを日本腎臓学会で報告した。抗PLA2R抗体価は疾患特異度が高く、腎生検未実施例での診断や、治療反応性の予測などに用いることが期待されており、現在Euroimmun社との共同研究により本邦での保険収載を目指している (Clin Exp Nephrol. 2019; 23(4): 465-473.)。
また、特発性膜性腎症、薬剤性膜性腎症患者の糸球体の質量分析を行い、本邦における膜性腎症の自己抗原の検索、薬剤性膜性腎症の機序の解明を進めている。
PLA2R以外の膜性腎症の自己抗原としてTHSD7A、exostosin1/2も注目されており、今後はこれらの抗原に対する抗体の発現頻度や、治療介入による抗体価の変動を検討していく。

(加賀、阿部、今泉)

9. 臨床研究、開発治験、医師主導研究

造血器腫瘍に対する開発臨床試験を含む国内多施設臨床研究を積極的に行なっている。第二世代TKIのbosutinibの新たな治療対象として神経疾患であるALTに対する臨床試験が京都大学iPS研究所を中心に多施設共同研究として開始され、髙橋教授は臨床研究のアドバイザーとして参加している (BMJ Open. 2019;9(12):e033131)。また、NK/T細胞リンパ腫の予後解析についての共同研究の報告 (Ann Hematol. 2019, 98(7), 1647-55) やJCOG共同研究による移植非適応多発性骨髄腫に関する報告 (JJCO. 2021 in press)を行っている。

2021年4月現在の当科の治験件数は以下の通りである。

    Ⅰ/Ⅱ相 Ⅱ相 Ⅲ相
骨髄系腫瘍 CML   5(1) 1
AML, MDS 2   2
リンパ系腫瘍 ALL, NHL 2 2(1)  
その他 TTP   1  
その他 移植後 ウイルス感染   1  

カッコ内は医師主導治験の件数

CML:慢性骨髄性白血病
AML:急性骨髄性白血病
MDS:骨髄異形成症候群
ALL:急性リンパ性白血病
NHL:非ホジキンリンパ腫
TTP:血栓性血小板減少性紫斑病
(亀岡、山下、奈良、鵜生川、吉岡、髙橋)