私たちの研究室では臨床病理学的研究や開発臨床試験を中心とした臨床研究と基礎医学と臨床医学の統合を目指したトランスレーショナルリサーチを行なっている。
慢性骨髄性白血病のチロシンキナーゼ阻害剤中止試験とその免疫学的メカニズムの研究、および造血器腫瘍に対する分子標的薬のTDMの研究が高橋教授の研究テーマである。また研究室のスタッフと共に、多発性骨髄腫を含むリンパ系腫瘍の発がん機構の解明と治療標的の探索、造血幹細胞移植におけるドナー特異的抗原の研究、糸球体腎炎の臨床病理学的研究、理科研との共同研究のプロテオーム解析による病態の理解、さらに開発臨床試験を積極的に行なっている。
2023-2024年の主な研究の紹介
1. 慢性骨髄性白血病のTFRに関する研究
イマチニブによる制御性T細胞の抑制がCML細胞に対して免疫学的効果をもたらし （J Exp Med 2020,217: e20191009）、イマチニブ中止後もこの免疫学的メカニズムが長期の寛解維持 Treatment Free Remission (TFR) に関与している可能性を報告した（Fujioka, et al. Cancers. 2021; 13(23), 5904）。第二世代TKI中止後のT細胞のプロファイリングに関しても精力的に行い、JALSG STIM213、JALSG N/D-STOPおよびJ-SKIの付随研究としてTFRにおけるT細胞のプロファイリングについての研究、BCR-ABL1 splicing variantの研究を継続している。またTKI離脱症候群WSにおけるサイトカインの変化から病態の理解を試みている。TFRの必要条件は深い分子遺伝学的効果DMRであるが、一部の症例ではTKIのみでDMRを達成し得ない。そこで東北大学で開発されたPAI1阻害剤TM5614とTKIとの併用によるDMR達成をエンドポイントとした後期第Ⅱ相医師主導治験（Takahashi, et al. Cancer Med.2023 Feb;12(4):4250-4258）の結果を基にAMEDのサポートを得て第Ⅲ相医師主導開発治験を全国12の医療機関で実施している。（髙橋）
2. 造血器腫瘍におけるTDMの研究
造血器腫瘍に対する分子標的薬（TKI、IMIDs、BCL2阻害剤など）のPK/PGxの検討から個別化医療を目指すTherapeutic Drug Management (TDM)の研究を行っている。高齢者または治療抵抗性AMLに対するベネトクラックス療法においてWT1の有用性を示した研究（Sato, Kobayashi, et al. Int J Clin Oncol. 2024 online ahead of print）の付随研究において、ベネトクラックスの血中濃度と日本人に頻度の高い血液毒性などの副作用との間に相関を認めることを明らかにした（Kobayashi et al, manuscript in submission）。また、Ph陽性ALLに対するポナチニブによる治療効果の改善を示した単施設コホート研究（Tozawa, Yamahsita, et al. Cureus.2023 15 (12) e50416）において、ポナチニブの髄液濃度がABCB1のSNPによって影響を受けた既報（Fukushi, et al. Br J Clin Pharmacol. 2022）の追試を行なっている。また治療抵抗性CMLに対するポナチニブを用いた多施設共同医師主導研究としてポナチニブ血中濃度とアウトカムの研究を行い、MMR達成のためのポナチニブのターゲット濃度の設定を試みた（Takahashi, et al. 日本血液学会総会発表2023年）。国内多施設共同研究のBOGI試験において慢性期CMLに対するボスチニブの増量試験を行い、治療脱落率を有意に減少させることを示した（Ureshino, Takahashi, et al. Poster 発表ASH 2023）。この試験においてMMR達成群が未達成群と比べ血中濃度に高い傾向を認め(117.0 v.s.64.1 ng/mL)、1log reductionのためには121ng/mLのトラフ濃度が必要であることが示された（Kimura, Takahashi, et al. EHA2024発表予定）。TDMのためのTKIのターゲット濃度の設定の可能性を見出し現在論文作成中である。
3. 多発性骨髄腫・悪性リンパ腫における新規治療薬剤の作用機序解明と治療戦略開発
多発性骨髄腫の骨髄低酸素微小環境における分子病態・治療抵抗性解明と治療標的分子の探索を継続している（池田）。低酸素ストレスによる活性酸素種の増加がヘムオキシゲナーゼ-1（HMOX1）を誘導し、治療抵抗性に関与していることを報告した（Abe, Ikeda, et al. Cancer Med. 2023 12:9709-9722）。多発性骨髄腫における腫瘍抑制的microRNAの回復に関する研究も継続している。HDAC阻害薬パノビノスタットやプロテアソーム阻害薬ボルテゾミブを用いた網羅的miRNA発現解析・機能解析により新規腫瘍抑制的miRNAを同定し、その標的がプロテアソームアクチベーターサブユニットPSME3であることを明らかにした（Yamada, Ikeda, et al., in revision）。
また、骨髄腫治療における重要な標的であるCD38発現とハイリスク染色体異常との関連、骨髄微小環境での発現変化につき検討中である。骨髄腫におけるハイリスク染色体異常である1q21増多がCD38発現に与える影響について解析し報告した (Kuroki, Kitadate, et al. 米国血液学会 2023)。 皮膚T細胞リンパ腫における新規薬剤の抵抗性機序解明の研究も継続している。皮膚T細胞リンパ腫治療薬であるHDAC阻害剤抵抗性となった細胞株を作成し、耐性機序としてのNFkB経路活性化を見出した。現在論文作成中である。（北舘）
4. 造血器腫瘍の臨床研究
AMLにおけるVEN/AZA療法の観察研究を行い、末梢血のWT1 mRNA発現がMRDマーカーとして有用であることを明らかとした（Sato, Kobayashi, et al. Int J Clin Oncol. 2024 online ahead of print）。治療2サイクル後までのWT1 mRNAの1 or 2 log reduction、治療経過中のWT1 mRNA陰性化、血液学的CR例におけるWT1 mRNA<100未満維持が良好なOS・EFSと関連していた。また、単施設コホート研究にてPh陽性ALLに対するポナチニブによる長期予後の改善を示し、MD Anderson Cancer Centerからの発表と同様に３ヶ月以内のCMR症例で、高リスクの移植となりうる場合は移植を回避できると考えられた。一方、移植後の化学療法フリーが得られる利点と、維持化学療法を長年継続しなければならないことを天秤にかけて、移植のリスク別に治療戦略を検討する必要性について提言した（Tozawa, Yamashita, et al. Cureus.2023 15 (12) e50416）。
5. 造血幹細胞移植に関係する研究
臍帯血移植やHLA半合致移植のなどのHLA不適合移植時に問題となるドナー特異的HLA抗体(DSA)に関する研究を継続している。造血幹細胞におけるHLAの発現を検討し、血小板やリンパ球のように特定のHLAが発現低下していないことを確認した。現在は造血幹細胞に対するDSAの影響の違いを明らかにする研究を遂行中である。
また、これまで造血器腫瘍患者に対するPOWERPLATE®を用いたリハビリテーションの臨床研究を行っていたが、今年度から新たにベルト電気式骨格筋電気刺激療法(B-SES)を用いたリハビリテーションに関する臨床研究を開始する。化学療法や移植治療により長期臥床を余儀なくされる症例の筋力維持、ADL維持が期待される。（山下）
6. 糸球体腎炎の臨床病理学的研究
当科における10,000例以上の腎臓病理組織診断の豊富な経験から、これまで糸球体腎炎の臨床組織学的検討を報告してきた。本邦の透析導入原疾患1位である糖尿病性腎臓病の腎組織は、メサンギウム増殖や結節形成などの変化を認めるが、間質の高度細胞浸潤が腎予後の独立したリスク因子であることを報告した(Saito A, et al.Clin Exp Nephrol. 2020; 24: 509-17)。また、2018年にANCA関連腎炎の新たな予後予測ツールとして提唱されたrenal risk scoreの有用性を当科のコホートで検証し、既存の予後予測ツールとの比較検討を行った(Clin Exp Nephrol. 2022; 26: 760-9)。Toll様受容体2,4発現が糖尿病性腎臓病の組織学的重症度と腎予後に与える影響について（齋藤綾乃）研究を進めている。また、微小変化型ネフローゼ症候群の一部の症例で認められる抗nephrin抗体の臨床的意義検討し、抗原エピトープの同定（齋藤綾乃・工藤）を試みている。
腎障害合併好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）の腎生検組織では、好酸球浸潤を伴う間質性腎炎や壊死性半月体形成性腎炎が多いが、腎障害に好酸球性炎症が寄与しているかどうか、好酸球の過剰活性化に伴う非アポトーシス細胞死（Extracellular trap cell death: ETosis）に着目して、EGPAの腎障害機序に関する研究を進めている。（齋藤雅也）
7. 腎疾患のプロテオーム解析研究
IgA腎症とIgA血管炎は代表的なIgA関連腎疾患であるが、病因・病態の相違には不明な点が多い。我々は以前IgA腎症モデルマウスの糸球体蛋白質を解析し報告している(Miyakawa, Saito A, et al. Clin Exp Nephrol. 2020; 24: 666-79)。同様の手法で、IgA腎症およびIgA血管炎のヒト糸球体蛋白質の質量分析を行い、両疾患の糸球体傷害分子メカニズムには類似性を示唆する所見を認めたものの、ネフローゼの有無で層別化したサブグループ間の比較では、ポドサイト・糸球体基底膜関連蛋白の発現量に差異が認められ、この違いが蛋白尿の重症度と関連している可能性を見出した(Kaga, Matsumura, Saito A, et al. Clin Proteomics. 2023 May 13;20(1):21.)。また、特発性膜性腎症・薬剤性膜性腎症患者のヒト糸球体蛋白のプロテオーム解析においても、既知の疾患関連蛋白に加え、Ⅶ型コラーゲンやnestinなどの発現量に差異があることを見出した。(Kaga, et al. Clin Proteomics. 2022; 19: 26)。現在は、腎尿細管間質障害を来す腎疾患の間質病変に着目し、病態解明のためプロテオーム解析を行なっている。（尿細管間質病変を有する腎疾患の腎生検検体を用いたレーザーマイクロダイセクションと質量分析による病因・病態解明、多機関共同研究）
8. 慢性腎臓病CKDの予後改善のための検討
我が国の慢性腎臓病(CKD)患者は約1,330万人で、末期腎不全に至り透析を要する患者は増加の一途を辿っている。糖尿病治療薬として使用されていたSGLT2阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず、腎・心血管イベントを抑制することが示され、本邦でも2021年にCKD治療薬として適応承認に至った。SGLT2阻害薬による糸球体内圧軽減は腎保護効果の主な機序として想定されているが、貧血の是正や腎線維化抑制など、SGLT2阻害薬の腎保護効果には未知の部分も多く、さらなる検証が必要とされている。現在、秋田県内の医療機関と協力し、多施設共同前向き観察研究を立ち上げ、CKD治療としてSGLT2阻害薬を開始した症例のデータベース構築を開始している。（慢性腎臓病患者に対するダパグリフロジン治療の有効性と安全性に関する多施設共同前向き観察研究）
また、保存期慢性腎臓病に対する赤血球造血刺激因子製剤初期治療反応性と腎予後・心血管イベントリスクについて単施設で検討を行っている。
9. 全身性エリテマトーデスの病態の解明
全身性エリテマトーデス(SLE)は免疫複合体により様々な臓器へ炎症を生じる自己免疫疾患であり、病因となる自己抗体産生はT細胞依存性であることが知られている。ヒドロキシクロロキン硫酸塩 (HCQ)はSLEに対して2015年に承認された免疫調整薬で、作用機序として形質細胞様樹状細胞、B細胞におけるTLRの活性化阻害などが報告されているが、T細胞における薬理作用については未解決である。現在SLE末梢血中のCD4陽性T細胞純化を行い、HCQ暴露前後検体でRNA-seqによる網羅的解析を進めており、初発SLEと維持期SLEではHCQ暴露による遺伝子変化が異なる特徴を有することを見出し、さらにHCQにより変動する遺伝子には、SLEの新たな治療標的分子となりえる候補も存在すると考えられた（阿部ら、日本リウマチ学会総会2023年）。現在論文作成中である。
10. 多施設共同研究、医師主導研究
JCOG、JALSG、JSCTなどの研究組織に参加し多施設共同研究を行なっている。
慢性期慢性骨髄性白血病患者に対するポナチニブ維持療法後のチロシンキナーゼ阻害薬再中断試験（JALSG-RE STOP 220）（担当：髙橋）
慢性期慢性骨髄性白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤併用時のTM5614の有効性を検証する第Ⅲ相試験 （担当：髙橋）
慢性骨髄性白血病患者に対するチロシンキナーゼ阻害薬中止後の無治療寛解維持を検討する日本国内多施設共同観察研究（JSH-J-SKI）（担当：髙橋）
未治療低腫瘍量進行期濾胞性リンパ腫に対するリツキシマブ療法早期介入に関するランダム化比較第III相試験（JCOG1411,FLORA study）（担当：髙橋）
未治療高腫瘍量濾胞性リンパ腫に対するオビヌツズマブ＋ベンダムスチン療法後のオビヌツズマブ維持療法の省略に関するランダム化第III相試験（JCOG2008試験）（担当：北舘）
高齢者または移植拒否若年者の未治療多発性骨髄腫患者に対するダラツムマブ＋メルファラン＋プレドニゾロン＋ボルテゾミブ（D-MPB）導入療法後のダラツムマブ単独療法とダラツムマブ＋ボルテゾミブ併用維持療法のランダム化第III相試験（JCOG1911試験）（担当：池田）
未治療末梢性T細胞リンパ腫に対する初回導入化学療法後の完全奏効例に対する自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法のランダム化第Ⅲ相試験 (JCOG2210試験) （担当：北舘）
中枢神経系再発高リスクの未治療びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する中枢神経系再発予防を組み入れた治療法のランダム化第III相試験（JCOG2201試験）（担当：北舘）
未治療多発性骨髄腫に対するダラツムマブ、レナリドミドおよびデキサメサゾン療法に治療奏効で層別化する地固め療法を用いた自家末梢血幹細胞移植の有効性と安全性を確認する第II相臨床試験(JSCT MM20) （担当：池田）
未治療の高齢多発性骨髄腫に対する新規薬剤と自家移植を組み合わせたシークエンス治療を固定期間で行う有効性・安全性を検証する多施設共同第II相試験（JSCT EMM21）（担当：池田）
新規高齢B-ALLを対象としたブリナツモマブ+化学療法 vs 標準療法の多施設共同第III相臨床試験（担当：北舘）
再発または難治性のFLT3遺伝子変異陽性急性骨髄性白血病患者を対象とするMEC（ミトキサントロン／エトポシド／シタラビン）とギルテリチニブの逐次療法の非盲検、多施設共同、前向き介入試験（JALSG-RR-FLT3-AML220）（担当：山下）
t(8;21)およびinv(16)陽性AYA・若年成人急性骨髄性白血病に対する微小残存病変を指標とするゲムツズマブ・オゾガマイシン治療介入の有効性と安全性に関する臨床第II相試験（JALSG-CBF-AML220）（担当：山下）
小児、AYA世代および成人急性リンパ性白血病に対する多施設共同臨床試験 (JPLSG-ALL-T19/ B19/ LCH-19-MSMFB）（担当：山下）
造血幹細胞移植（HSCT）後に血栓性微小血管症（TMA）を呈する成人及び青少年患者を対象としたラブリズマブの第III相、非盲検、ランダム化、多施設共同試験（担当：山下）
RAを対象とした日常診療下におけるサリルマブの前向き観察研究（PROFILE-J）（担当：齋藤雅也）
早期SLEに対するベリムマブ有効性を検討するプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（担当：齋藤雅也）
JPVAS血管炎前向きコホート研究（RADDAR-J [22]）（担当：齋藤雅也）
大型血管炎（高安動脈炎と巨細胞性動脈炎）の診断・治療の現状と有効性に関する前向き観察研究、多施設共同研究（担当：齋藤雅也）
腎生検で診断の得られた希少6腎疾患の臨床像と病理学的特徴の検討に関する多機関共同研究（担当：齋藤雅也）
2023年1月から12月に当科で行われた開発治験、医療機器性能試験は14件であった。
詳細は秋田大学医学部附属病院臨床研究支援センターのHPをご確認ください。